Osteosarkom:příčiny, diagnostika a léčba

Osteosarkom (OSA) byl nalezen u každé třídy obratlovců a byl dokonce identifikován ve fosiliích dinosaurů, ale zdá se, že je častější u psů než u jakéhokoli jiného druhu. I když existují různé typy rakoviny kostí, více než 85 % kostních malignit diagnostikovaných u psů je OSA.

Ve srovnání s jinými typy rakoviny zjištěnými u psů je míra výskytu primární OSA nízká, odhaduje se, že každý rok je nově diagnostikováno 10 000 psů. Jeho míra přežití se značně liší v závislosti na tom, jaké způsoby léčby se používají, ale bohužel žádná ze současných léčeb nemá vysokou míru úspěšnosti. Mnoho slibných nových léčebných postupů se však připravuje.

Nejčastějšími klinickými příznaky spojenými s OSA jsou bolest, otok a kulhání v postižené noze. Kulhání nastává v důsledku bolesti, zánětu, mikrofraktur nebo patologických zlomenin (zlomeniny způsobené normálními pohyby v důsledku poškození kosti způsobené nemocí). Pokud je přítomen otok, je to pravděpodobně způsobeno rozšířením nádoru do okolních měkkých tkání.

Kde se OSA nachází

OSA se může vyvinout v jakékoli kosti, ale nejběžnější forma – apendikulární (končetinová) forma – se vyskytuje v dlouhých kostech nohou a tvoří 75 až 85 % případů. V rámci tohoto podtypu je četnost výskytu v předních končetinách dvakrát vyšší než u zadních končetin, často se nachází v horní části pažní kosti (rameno) nebo spodní části vřetenní kosti (zápěstí). Na zadních končetinách jsou běžná místa v oblasti kolen a kotníků. Tato místa jsou na koncích kostí, na růstových ploténkách nebo v jejich blízkosti, kde je během růstu vysoký obrat buněk.

Zatímco většina zbývajících případů se vyskytuje v axiálním skeletu (kosti hlavy a trupu), byly případy OSA dokumentovány v extraskeletálních místech včetně kůže a podkožních tkání, stejně jako plic, jater, mléčných žláz, a další orgány a žlázy.

Terminologie rakoviny

Sarkomy jsou skupinou maligních nádorů, které se tvoří v pojivových tkáních těla. Obvykle jsou dále definovány typem buňky, tkáně nebo zahrnuté struktury, jako je tomu u osteosarkomu. Předpona osteo pochází z řeckého slova osteon, znamená kost – tedy rakovina kostí.

Osteosarkom postihuje převážně psy středního a staršího věku; 80 % případů se vyskytuje u psů starších 7 let, přičemž 50 % případů se vyskytuje u psů starších 9 let. Mladší psi nejsou imunní; přibližně 6 až 8 % případů OSA se vyvine u psů ve věku 1 až 2 let. OSA žeberních kostí se také častěji vyskytuje u mladších psů se středním věkem 4,5 až 5,4 let.

Příčina

Stejně jako u většiny psích rakovin je příčina neznámá. Nebyla zdokumentována žádná genderová predispozice. Zdá se, že existuje genetická složka, protože OSA převládá u plemen s dlouhými končetinami. U velkých a obřích plemen je zvýšené riziko OSA kvůli jejich velikosti a hmotnosti. U malých psů se také může vyvinout OSA, ale je to mnohem méně časté.

Je pozoruhodné, že přední končetiny podporují asi 60 % celkové tělesné hmotnosti psa a jsou nejčastějšími končetinami pro rozvoj OSA. Předpokládá se, že kromě velikosti těla může k riziku OSA přímo přispívat i rychlý růst k vytvoření delších kostí u velkých plemen. Rychlý růst kostí má za následek zvýšenou kostní remodelaci a zvýšený buněčný obrat; vysoké dělení a přeměna buněk se přirozeně vyskytuje na a v blízkosti růstových plotének, které jsou také nejčastějšími místy pro vývoj nádoru.

Zdá se, že riziko u psa se také zvyšuje, pokud podstoupil operaci na opravu zlomeniny nebo ortopedický implantát. Tyto podmínky urychlují proliferaci buněk tvořících kost. OSA je také spojována se zlomeninami, u kterých nebyla provedena žádná vnitřní reparace. Mezi další možné příčiny patří chronické infekce kostí a kostní dřeně, mikroskopická poranění nosných kostí mladých rostoucích psů, ionizující záření, fenotypické variace interleukinu-6 (proteinu produkovaného různými buňkami), abnormality v genu pro potlačení nádorů p53 , virové infekce a chemické karcinogeny.

Hormonální rizikové faktory jsou aktivně zkoumány ve snaze určit, zda existuje zvýšené riziko OSA na základě věku kastrovaného nebo kastrovaného (gonadektomie). V květnu 2019 Makielski et al. napsal srovnávací přehled rizikových faktorů OSA a zahrnul tento komentář k trendům současných hormonálních studií (Veterinary Sciences Vet Sci 2019, 6, 48):

„Podobně byly nekonzistentní souvislosti mezi reprodukčním stavem a rozvojem osteosarkomu. Ačkoli několik zpráv naznačuje, že kastrovaní a/nebo kastrovaní psi mají vyšší výskyt některých druhů rakoviny, včetně osteosarkomu, vztah mezi reprodukčním stavem a rizikem rakoviny může být zkreslen jinými proměnnými, jako je dokumentovaná tendence ke zvýšené adipozitě a tělesné kondici u psů po gonadektomii. . Zvýšená zátěž kombinovaná s opožděným uzávěrem fyzární (růstové ploténky) v důsledku gonadektomie před zralostí skeletu by teoreticky mohla přispět ke zvýšenému riziku osteosarkomu u psů.“

Diagnostika a staging

Klinický obraz psího OSA se typicky projevuje jako kulhání postižené končetiny s nebo bez viditelného otoku nebo hmoty v postižené oblasti.

Predispozice plemene

OSA je nadměrně zastoupena u velkých a obřích plemen. Mezi nejčastěji postižené patří rotvajler, německý ovčák, boxer, dobrman, irský setr, bernardýn, německá doga, zlatý retrívr, labradorský retrívr, chrt, vlkodav, deerhound, barzoj a leonberger.

Malá plemena psů (méně než 33 liber) s náchylností jsou malý knírač, kokršpaněl a cairn teriér. Celková velikost (výška a váha) je však pro rozvoj OSA důležitější než plemeno. Psi vážící 55 až 99 liber mají větší pravděpodobnost rozvoje OSA než ti, kteří váží méně než 55 liber; ještě větší náchylnost je u psů vážících více než 99 liber.

Diagnostická vyšetření obvykle zahrnují fyzikální vyšetření, ortopedické a neurologické vyšetření (k odstranění jiných příčin kulhání) a rentgenové snímky (rentgenové snímky). Rentgenové snímky mohou umožnit předpokládanou diagnózu, protože OSA má často charakteristický vzhled v kostech:vzory destrukce kosti, abnormální růst kostí a někdy zlomeniny.

Pokud byla provedena předběžná diagnóza OSA, doporučují se další screeningové testy, aby se zajistilo, že je váš pes jinak zdravý; ty mohou zahrnovat krevní obraz, rentgenové snímky hrudníku a CT vyšetření. Často se provádí ultrazvuk, ale časné metastázy do břicha jsou velmi vzácné. Kostní aspirát pro cytologii s alkalickým fosfátovým barvením je běžný a doporučený. K tomu může dojít jako součást screeningového procesu nebo získané během operace.

OSA je extrémně agresivní a typicky metastatický. Zatímco pouze 10 až 15 % psů bude mít měřitelné metastázy, má se za to, že až 95 % psů má v době diagnózy nedetekovatelné metastázy. Vzhledem k tomuto vysokému riziku metastáz se doporučuje další vyšetření. Většina metastatického šíření se objevuje v plicích, takže rentgenové snímky hrudníku jsou oprávněné. Průzkumné rentgenové snímky mohou být také doporučeny kvůli 8% riziku metastáz do jiných kostí. Metastáza může být také pozorována v lymfatických uzlinách (5 %) a vnitřních orgánech.

Pokud jsou k dispozici, PET skeny nebo nukleární scintigrafie (někdy označované jako „kostní sken“ nebo „Gamma sken“) jsou ještě citlivějšími diagnostickými nástroji, které mohou identifikovat onemocnění, která nejsou viditelná jinými zobrazovacími metodami. Může být užitečný pro detekci metastáz u psů, protože dokáže rozlišit jakoukoli oblast osteoblastické aktivity, včetně osteoartrózy a infekce.

I když existuje několik publikovaných histologických gradingových systémů pro OSA, neexistuje žádný všeobecně přijímaný systém, takže prediktivní hodnota rutinního gradingu OSA je sporná.

Stanovení stadia OSA využívá systém TNM (Tumor-Node-Metastasis), standardní systém používaný pro stanovení stadia většiny nádorů ve veterinární medicíně. Lze rozlišit tři stadia OSA:

Stádium I označuje nádor nízkého stupně (G1) bez známek metastázy (M0)

Stádium II indikuje tumor vysokého stupně (G2) bez metastáz.

Fáze I a II se dále dělí na dvě podskupiny:Skupina A označuje, že nádor zůstal v kosti (T1). Skupina B ukazuje, že se nádor rozšířil mimo kost do dalších blízkých struktur (T2). U většiny psů je diagnostikována OSA stádia IIB.

Stádium III je nádor s metastatickým onemocněním (M1).

Léčba

Primární úvahy při léčbě OSA by měly zahrnovat pochopení toho, jak dalece nemoc metastázovala, jak léčit samotný kostní nádor a jak omezit, oddálit nebo zabránit opakování nebo šíření nemoci. Nemoc se vyvíjí hluboko v kosti a ničí ji zevnitř; v důsledku toho může být extrémně bolestivá a léčba této bolesti může být výzvou. Jakýkoli přístup by měl především zajistit, že si pes udrží vynikající kvalitu života.

• Chirurgický

Chirurgie se širokým okrajem, buď amputací končetiny, nebo operací šetřící končetinu, je indikována jako standardní počáteční léčba appendikulární OSA u psů. Zatímco biopsie se obvykle doporučují před operací u většiny typů rakoviny, u OSA to není nutné, pokud existují jiné diagnostické indikátory.

• Amputace

Odstranění končetiny okamžitě odstraní místní rakovinu a je nejrychlejším a nejúčinnějším způsobem zmírnění bolesti a většiny destruktivních procesů OSA. Odstraňuje také riziko bolestivé patologické zlomeniny, ke které často dochází při progresi onemocnění.

Protože bolest snižuje kvalitu života, je amputace považována za volbu kvality života. Většina psů se rychle zotaví a vrátí se k normálnímu životu na třech nohách. Amputace zcela odstraní primární nádor, není komplikovaným chirurgickým zákrokem a vyžaduje méně času na anestezii, nabízí snížené riziko pooperačních komplikací a je levnější než operace šetřící končetiny (probráno dále).

• Chirurgie šetřící končetiny

Šetření končetiny může být vhodnější než amputace u psů, kteří trpí již existujícími závažnými ortopedickými nebo neurologickými onemocněními; kandidáti na operaci šetřící končetiny by měli mít jinak dobrý zdravotní stav s primárním nádorem omezeným na kost. Tento chirurgický zákrok nahradí nemocnou kost kovovým implantátem nebo kostním štěpem nebo jejich kombinací k rekonstrukci funkční končetiny.

Na obzoru:Léčba OSA ve vývoji

Četné léky, nanočástice a konjugáty protilátka-lék (ADC) se ukázaly jako významný slib v cílení a léčbě OSA. První výsledky studií využívajících nanočástice naznačují, že mohou nabídnout nová účinná terapeutická činidla k léčbě primárních nádorů a také k minimalizaci nebo prevenci recidivy OSA. Objevují se důkazy, že terapeutika cílená na kosti využívající bisfosfonáty mají potenciál významně zlepšit léčbu. ADC jsou biofarmaceutika navržená tak, aby cílila a ničila nádorové buňky a přitom šetřila zdravé buňky. Od roku 2019 více než 50 farmaceutických společností zkoumá možnosti ADC.

• PetCure Oncology ve spolupráci se společností Varian Medical Systems v současné době přijímá pacienty do klinického hodnocení za účelem hodnocení psů, kteří dostávají SRS/SRT k léčbě OSA apendikulárního skeletu. První údaje naznačují, že SRS/SRT může vést k delší střední době přežití; studie bude analyzovat, zda SRS/SRT zvyšuje cirkulaci imunitních buněk, které jsou zodpovědné za útok na rakovinu.
• Úřad veterinárních klinických zkoušek Blue Buffalo ve veterinárním lékařském centru Ohio State University zkoumá nový protirakovinný lék pro psy s OSA, který metastázoval do plic. Lék je chemicky syntetizovaná sloučenina (PAC-1), která selektivně indukuje buněčnou smrt v rakovinných buňkách. Studie vyhodnotí schopnost léku snížit velikost a růst plicních metastáz u psů při podávání v kombinaci s doxorubicinem.
• Protože se ukázalo, že přítomnost makrofágů spojených s nádorem (TAM) v kostních nádorech je potenciálně spojena s dobou přežití, provádí Flint Animal Cancer Center na Colorado State University studii s cílem vyvinout neinvazivní způsob, jak určit, kolik TAM je přítomno v kostních nádorech pomocí MRI ultra-malých paramagnetických částic oxidu železitého pro zobrazování.
• Auburn University v Alabamě hodnotí zoledronát pro léčbu plicních uzlů spojených s metastázami OSA. Bisfosfonáty mají zdokumentovanou účinnost při kontrole bolesti kostí související s rakovinou a nedávno byly zkoumány pro jejich schopnost indukovat smrt rakovinných buněk a také zasahovat do metastáz.
• Colorado State University Animal Cancer Center provádí studii, která má předpovědět, který ze standardních protokolů chemoterapie bude nejúčinnější proti nádoru jednotlivého psa, a určit, zda to zajistí delší míru přežití.
• Vakcína proti rakovině zaměřená na gangliosidy pro OSA je studována ve fázi 1 studie na University of Florida College of Veterinary College. Předchozí studie gangliosidu (GD3) ukázala, že vakcína způsobila měřitelnou imunitní odpověď a prodloužila přežití u psů s melanomem. (Gangliosidy jsou glykosfingolipidy, které významně přispívají k vnějšímu letáku buněčné plazmatické membrány.)
• Vysoká škola veterinární medicíny University of Minnesota zkoumá geneticky modifikovaný virus vezikulární stomatitidy (VSV-IFNß-NIS, zkráceně VSV) za účelem vývoje nové onkolytické imunoterapie pro OSA. Pilotní studie osmi psů s rakovinou prokázala, že VSV je bezpečný. Dvě další samostatné studie (12 dalších psů s rakovinou) zjistily podobné výsledky.
• Veterinary Oncology Services v Middletown, NY, provádí klinické studie, aby vyhodnotila přínos léčby OSA (stejně jako rakoviny prsu a karcinomu z přechodných buněk) genetickou vakcínou proti rakovině DNA telomerázou spolu s genetickou HER2 vakcína proti rakovině. Cílem je spojit tyto dvě léčby jako synergický útok proti dvěma různým cestám rozvoje rakoviny. Protože telomeráza není exprimována ve většině diferencovaných buněk, je ideálním cílem pro léčbu rakoviny.
• Veterinární onkologické služby také testují, zda vakcína na bázi adenoviru následovaná DNA plasmidem podávaným prostřednictvím elektrogenového přenosu může vyvolat protinádorovou imunitu a prodloužit dobu přežití psů s OSA. Vakcína se zaměřuje na Her2/neu dráhu tumorigeneze, která umožňuje imunitnímu systému těla bojovat s rakovinou.
• Aratana Therapeutics vyvinula imunoterapeutickou vakcínu, která využívá lyofilizovanou formulaci modifikovaného živého, atenuovaného, ​​rekombinantního HER2/neu exprimujícího kmene Listeria (AT-014), který aktivuje cytotoxické T buňky. Podmíněnou licenci od USDA získala v prosinci 2017 pro léčbu psů ve věku 1 roku nebo starších s diagnózou appendicular OSA.

Vakcína se podává v sérii tří dávek podaných s odstupem tří týdnů, s posilovacími dávkami každých šest měsíců. Nelyofilizovaná (tekutá) forma tohoto terapeutika byla podávána psům s apendikulárním osteosarkomem po amputaci nebo operaci záchrany končetiny a chemoterapii sestávající ze čtyř dávek karboplatiny. Medián intervalu bez onemocnění byl 615 dní a střední doba přežití byla 956 dní u 18 psů ve studii (kteří neměli žádné známky metastatického onemocnění při zařazení). Nežádoucí účinky byly mírné až středně závažné a primárně sestávaly z horečky, letargie a nevolnosti/zvracení.

Aratana postupuje směrem k plné licenci prováděním rozšířené klinické terénní studie, jak to vyžaduje USDA. Rozšířené terénní studie se účastní asi 24 veterinárních onkologických pracovišť po celých Spojených státech a mají k dispozici vakcínu.

ADXS31-164, nelyofilizovaná, zmrazená forma USDA podmíněně licencovaného terapeutického AT-014, nebyla licencována USDA a je dostupná pouze prostřednictvím klinického hodnocení. Tato forma vakcíny se používá v samostatné klinické studii na 11 zúčastněných místech k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti u psů s OSA (cílový počet je 100). Tato studie je financována nadací Morris Animal Foundation a koordinována konsorciem Comparative Oncology Trials (součást Národního institutu zdraví).

Operace šetřící končetiny dočasně zlepšuje celkový stav nohy, ale nakonec rakovina pokročí a kost se zhorší. Funkce končetin je zachována u více než 80 % psů. Komplikace jsou však u tohoto postupu poměrně časté. Infekce se vyskytují ve 30 až 50 % případů, selhání implantátu ve 20 až 40 % a u 15 až 25 % psů dojde k recidivě nádoru. Může být také doporučena následná chemoterapie a radiační léčba.

• Stereotaktická radiochirurgie (také znám jako SRS, stereotaktická radioterapie/SRT, Cyberknife)

Stereotaktická radiochirurgie je alternativou k amputaci nebo operaci šetřící končetinu; může být také použit jako doplňková terapie po amputaci. Je to nechirurgický postup (ale vyžaduje anestezii), který dodává záření přímo do místa nádoru. Radiace působí tak, že rakovinné buňky nejsou schopné reprodukovat.

SRS přesně přenáší několik paprsků záření namířených z různých úhlů k dodání vysoké dávky záření do určeného cíle nádoru. Zaváděcí systém je účinný a účinný, a proto snižuje možnost poškození okolních normálních struktur a tkání. Potenciální nevýhody SRS zahrnují zlomeniny v důsledku degradace kosti vyvolané zářením a možný opětovný růst nádoru. První zprávy naznačují, že výsledky SRS s následnou chemoterapií mohou být srovnatelné s výsledky dosaženými po amputaci a chemoterapii.

• Chemoterapie

Nejlepší výsledky u psů s OSA byly doposud u psů, kteří podstoupili amputaci následovanou chemoterapií. Vzhledem k tomu, že odstranění nádoru neřeší metastázy, může být pro plán léčby životně důležitá systémová léčba prostřednictvím chemoterapie. Několik studií uvádělo prodlouženou míru přežití pomocí cytostatických lékových protokolů, přičemž nejčastěji používané byly karboplatina, cisplatina a doxorubicin.

Nežádoucí účinky chemoterapie se obvykle vyskytují zřídka; když ano, jsou obvykle předvídatelné, nevýznamné a zvládnutelné. Pes podstupující chemoterapii může očekávat vynikající kvalitu života.

• Imunoterapie

Nejnovější imunoterapeutická léčba OSA viz WDJ březen 2019 „Nová vakcína proti rakovině kostí pro psy“.

Další ošetření

• Paliativní záření

Primárním cílem paliativního záření je udržet dobrou kvalitu života pacientů s rakovinou, ať už jde o lidi nebo psy. Používá se ke kontrole klinických příznaků a bolesti spojených s nádory, které buď nelze léčit jinými technikami, nebo kde byla odmítnuta agresivnější léčba.

Dalším přínosem je, že paliativní záření může zpomalit rychlost progrese a snížit velikost nádoru, čímž dále přispívá k pohodě pacienta. Psi s OSA zpočátku podstupují dvě až pět léčebných sezení (vyžadujících anestetikum) a obvykle se jim podávají nižší dávky, než jaké se používají při stereotaktické radiochirurgii.

Většina psů dosáhne určitého stupně úlevy od bolesti během prvního jednoho až dvou týdnů po léčbě, s potenciálem, že bude účinná po dobu několika měsíců. Když se bolest vrátí, může být ozařování znovu aplikováno, pokud to bude považováno za vhodné.

• Drogy s bisfosfonátem

Bisfosfonáty, jako je pamidronát a zoledronát, se snadno podávají prostřednictvím intravenózních (IV) infuzí a jsou zaměřeny na prevenci nebo zpomalení destrukce kosti a snížení bolesti a rizika zlomenin, čímž prodlužují život psa. Tato léčba je relativně levná, má širokou bezpečnostní rezervu a může být dokonce použita u psů s renální nebo jaterní nedostatečností.

Tyto léky se obvykle používají v kombinaci s chemoterapií a/nebo radiační terapií, ale mohou být použity samostatně. Navíc se zdá, že bisfononáty mají potenciální účinky na potlačení rakoviny tím, že brání proliferaci a indukují apoptózu (programovaná buněčná smrt); v důsledku toho se staly cílovou oblastí pro nový výzkum.

• Řízení bolesti

Opět, protože OSA může být extrémně bolestivá, je rozpoznání a zmírnění bolesti zásadní pro udržení kvality života. Psi s OSA mohou pociťovat bolest z mnoha příčin:samotná rakovina, způsob léčby nebo souběžné onemocnění, jako je osteoartritida. K preemptivní a adekvátní kontrole bolesti je často zapotřebí více než jeden lék.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDS) jsou obvykle základem pro kontrolu bolesti – ale nejsou tou nejlepší volbou pro typ bolesti spojené s OSA. Mohou však být použity k řešení jiných forem bolesti, která je prožívána souběžně. Gabapentin, amitriptylin, duloxetin a amantadin jsou vhodnější pro zmírnění bolesti související s OSA.

Kontrola hmotnosti může pomoci tím, že zmírní nadměrný tlak na klouby; mohou být také doporučeny doplňky na podporu nepostižených kloubů. Fyzikální terapie a masáže mohou být prospěšné zejména pro kompenzaci kloubů a svalů. Akupunktura, u které bylo prokázáno, že zvyšuje endorfiny (které inhibují vnímání bolesti), může také poskytnout cestu k léčbě bolesti.

Paliativní péče

Paliativní péče je přístup, který upřednostňuje opatření ke zmírnění symptomů (bez léčebného záměru) a ke zlepšení komfortu. Je to platná a respektovaná volba péče; pouze majitelé mohou rozhodnout, co je pro jejich psy nejlepší. Paliativní péče může být také poskytnuta psům, kteří jsou v konečné fázi onemocnění.

Prognóza

Srdcervoucí skutečností je, že velká většina psů postižených OSA této nemoci podlehne nebo bude propuštěna eutanazií kvůli progresi onemocnění. Psi, kteří nedostávají žádnou formu léčby specifické pro rakovinu, jsou obvykle usmrceni během jednoho až dvou měsíců od diagnózy kvůli nekontrolované bolesti.

Pacienti léčení samotnou operací (amputace) mají průměrnou dobu přežití přibližně čtyři až pět měsíců; téměř všichni zemřou do jednoho roku a pouze 2 % žijí v posledních dvou letech.

Psi, kteří podstupují operaci a chemoterapii, mají průměrnou dobu přežití přibližně 10 měsíců, přičemž po dvou letech přežívá až 28 %.

Střední doba přežití psů, kteří dostávají radiační terapii a chemoterapii, je asi sedm měsíců.

Obecně platí, že psi ve věku 7 až 10 let mívají delší dobu přežití než mladší a starší psi.

Prognóza je velmi špatná pro psy ve stádiu III OSA; průměrná doba přežití je 2,5 měsíce. Psi mladší 7 let s velkým nádorem umístěným v horní části pažní kosti mají také velmi špatnou prognózu. Psi s axiální OSA mají průměrnou dobu přežití čtyři až pět měsíců, protože kompletní operace je obvykle nedostupná kvůli umístění nádoru a pravděpodobné recidivě. Pokud byla nalezena metastáza do regionálních lymfatických uzlin, doba přežití je pouze asi 1,5 měsíce.

Tohle je těžké

S rostoucím množstvím výzkumu prováděného na OSA existuje naděje na nové terapie, delší dobu přežití a lepší výsledky. Ale pro mnohé to nebude dost brzy. Bear, pes mé kamarádky Keri, podlehl OSA, když jsem to psal. Po diagnóze žil 16 měsíců s paliativní péčí a spoustou lásky. Velmi nám chybí.